Desde siempre, la genética clínica se ocupó sobre todo de enfermedades que alteran el fenotipo (dismorfología) y las producidas por alteraciones en un único gen (monogénicas). Sin embargo, la mayoría de las patologías que condicionan nuestra salud, tales como el infarto de miocardio, diabetes, cáncer de mama, fibrilación auricular o enfermedad celíaca, son enfermedades complejas, determinadas por la combinación de edad, ambiente, hábitos y multitud de pequeñas diferencias genéticas. Los Polygenic Risk Scores (PRS) intentan convertir esa parte genética del riesgo en un valor cuantificable.

Para entenderlos conviene empezar por algo muy pequeño: un SNP (single nucleotide polymorphism) es una posición concreta del ADN en la que las personas pueden diferir en una sola “letra”. Nuestro genoma contiene algo más de 3.200 millones de pares de bases (“letras”), pero sólo una pequeña proporción presenta variaciones comunes relevantes para construir estos modelos. Un PRS combina desde cientos hasta millones de variantes asociadas estadísticamente con una enfermedad mediante grandes estudios poblacionales, los GWAS, ponderando cada una según la magnitud de su efecto.

El concepto adquirió especial relevancia durante la década de 2010, cuando los grandes biobancos permitieron estudiar centenares de miles de genomas. En 2018, Amit Khera y colaboradores demostraron que los scores poligénicos podían identificar grupos poblacionales con riesgos genéticos comparables en magnitud a algunas alteraciones monogénicas: alrededor del 8% de la población analizada presentaba un riesgo de enfermedad coronaria superior a tres veces el habitual. [1]

La enfermedad cardiovascular es, precisamente, uno de los campos donde más ha avanzado esta aproximación. En 2022, la American Heart Association publicó un documento científico dedicado a los PRS. No recomendaba todavía un cribado poligénico universal, pero consideraba suficientemente avanzada la evidencia para analizar su incorporación clínica en al menos cinco entidades: enfermedad coronaria, hipercolesterolemia, diabetes tipo 2, fibrilación auricular y enfermedad tromboembólica venosa. [2]

El cáncer de mama representa otro ejemplo particularmente maduro. Uno de los PRS mejor estudiados incorpora 313 SNP y permite estratificar de manera importante el riesgo a lo largo de la vida. En el estudio de Mavaddat y colaboradores, las mujeres situadas en el extremo superior de la distribución alcanzaban riesgos acumulados considerablemente mayores que la población general. [3] La consecuencia potencial es evidente: quizá en el futuro no todas las mujeres deban comenzar el cribado mamográfico a la misma edad ni con idéntica periodicidad. Algo parecido empieza a estudiarse en cáncer de próstata, donde los PRS podrían ayudar a seleccionar a qué hombres ofrecer un cribado más intensivo, evitando parte de las limitaciones de utilizar únicamente el PSA. También existen resultados prometedores en fibrilación auricular y enfermedad celíaca.

La diabetes tipo 1 constituye un modelo especialmente interesante. Aquí se habla con frecuencia de genetic risk scores, porque una parte importante de la susceptibilidad se concentra en la región HLA, aunque participan también numerosas variantes adicionales. Estos scores pueden identificar desde edades tempranas a niños con mayor predisposición a desarrollar autoinmunidad y posteriormente diabetes, y también ayudar a diferenciar diabetes tipo 1 de diabetes tipo 2 o MODY en situaciones diagnósticas ambiguas. Su aplicación futura podría ser un cribado escalonado: seleccionar primero genéticamente a los individuos de mayor riesgo y realizar después en ellos seguimiento mediante autoanticuerpos y marcadores metabólicos.

Hasta ahora, la mayoría de los PRS se ha construido fundamentalmente con variantes comunes, cada una con un efecto individual pequeño. Pero también existen variantes raras, presentes en menos del 1% de la población, que pueden tener efectos mayores y aportar una parte diferente del riesgo. Integrar ambas fuentes de información, variantes comunes y raras, puede convertirse en la siguiente generación de los modelos predictivos.

Precisamente, un trabajo de Kisung Nam y colaboradores, publicado en Nature Genetics en agosto de 2026, presenta RareEffect, un método destinado a estimar el efecto de variantes raras a nivel de gen y de variante. Utilizando secuenciación de exoma del UK Biobank para 100 características, los autores muestran que las variantes raras aportan variabilidad fenotípica adicional y que su combinación con PRS basados en variantes comunes puede mejorar la predicción, especialmente en algunos fenotipos lipídicos y en individuos situados en los extremos de riesgo. [5]. Éste podría ser un cambio conceptual importante. El futuro quizá no sea distinguir entre “enfermedades monogénicas” y “enfermedades poligénicas”, sino integrar un continuo de riesgo genético, desde variantes raras de mayor efecto hasta miles de variantes frecuentes de efecto pequeño.

No todas las enfermedades están igualmente maduras para este enfoque. En diabetes tipo 2, por ejemplo, existen PRS robustos, pero edad, índice de masa corporal, glucemia y antecedentes familiares continúan aportando una enorme capacidad predictiva. Una asociación genética estadísticamente potente no garantiza automáticamente utilidad clínica. Existen además otras limitaciones. Muchos PRS fueron desarrollados inicialmente en poblaciones de ascendencia europea y pueden perder precisión en otros grupos. Riesgo relativo elevado tampoco significa necesariamente riesgo absoluto elevado. Y, sobre todo, predisposición no significa destino.

Eric Topol lleva años señalando que los PRS pueden convertirse en una herramienta importante de medicina preventiva, pero insiste igualmente en la necesidad de diversidad ancestral, validación externa y demostración de beneficio clínico real. [4]. Probablemente el futuro no será un PRS aislado, sino la combinación de variantes comunes, variantes raras, edad, antecedentes familiares, hábitos, analítica, imagen y otros biomarcadores, integrada mediante modelos cada vez más precisos.

Los PRS no permiten leer nuestro destino. Su verdadera revolución puede ser mucho más útil: identificar quién necesita comenzar antes la prevención, quién debe ser vigilado con mayor intensidad y quién puede evitar pruebas innecesarias.

---

Referencias

(1) Khera y col. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics, 50(9), 1219–1224.

(2) O'Sullivan Polygenic Risk Scores for Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022;146(8):e93-e118.

(3) Mavaddat y col. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. American Journal of Human Genetics, 104(1), 21–34.

(4) Torkamani y col., The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet. 2018 (9):581-590.

(5) Nam y col. Rare variant effect estimation and polygenic risk prediction. Nature Genetics, 58(8), 1234–1241. https://doi.org/10.1038/s41588-026-02705-