La edad es uno de los principales factores de riesgo de los tumores cerebrales, y la incidencia del glioblastoma, el más agresivo, aumenta con los años. Sin embargo, en la práctica clínica la edad suele tratarse como una variable más, es decir, un dato que ayuda a calcular el pronóstico o a decidir hasta dónde llega el tratamiento. En este sentido, un grupo de investigadores chinos propone mirarla de otra forma. Según su planteamiento, el cerebro que envejece no es un simple escenario donde el tumor crece, sino un entorno que participa activamente en su desarrollo.
De hecho, esa es la tesis de una revisión publicada en la revista Ageing and Cancer Research & Treatment por investigadores del Hospital Songjiang, vinculado a la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghái. Los autores, encabezados por Qianquan Li y Junyan Zhang, analizan la literatura científica sobre envejecimiento neuronal y tumores cerebrales. Concluyen que los cambios que acompañan al envejecimiento pueden influir en cómo progresan estos tumores, en cómo responden a los tratamientos y en el deterioro cognitivo de los pacientes.
¿Qué cambia en un cerebro que envejece?
La revisión repasa varios procesos que se dan a la vez en el cerebro con la edad. Uno es la acumulación de células senescentes, a menudo llamadas células “zombis” porque dejan de dividirse pero no mueren y siguen liberando sustancias a su alrededor, además de acumularse en el cerebro con los años. Otro es la inflamación crónica de bajo grado, conocida en inglés como inflammaging. A ellos se suman la disfunción metabólica, las alteraciones en los canales iónicos de las células, el desequilibrio de los neurotransmisores y los cambios en la barrera hematoencefálica, la estructura que protege el cerebro de lo que circula por la sangre.
Cabe destacar que los autores dan especial importancia al papel de la senescencia, que tiene dos caras. Por un lado, frena la proliferación de células dañadas, lo que en principio protege frente al cáncer. Por otro lado, las células senescentes liberan sustancias inflamatorias y factores que remodelan el tejido, conocidos como fenotipo secreto asociado a la senescencia (SASP). Cuando neuronas, astrocitos, microglía y células de los vasos envejecen, ese entorno inflamatorio puede acabar favoreciendo el avance del tumor.
La revisión cita también cambios concretos en las células de soporte del cerebro. Los astrocitos envejecidos, por ejemplo, alteran canales de potasio como Kir4.1, lo que puede hacer que las neuronas se exciten en exceso. Y el envejecimiento del sistema inmunitario cerebral favorece la aparición de macrófagos que suprimen la respuesta inmune, lo que ayuda al tumor a esquivar las defensas del organismo.
Una relación en las dos direcciones
Uno de los aspectos más llamativos de la revisión es que la influencia funciona en los dos sentidos. Los autores se apoyan en la neurociencia del cáncer, un campo que en los últimos años ha demostrado que los gliomas no crecen aislados del tejido nervioso. Estos tumores forman sinapsis funcionales con las neuronas, se comunican con ellas a través de neurotransmisores como el glutamato y aprovechan esas señales para crecer e invadir el tejido.
Al mismo tiempo, el tumor y su tratamiento pueden acelerar el envejecimiento de las células que lo rodean. La radioterapia y la temozolomida, el quimioterápico de referencia en el glioblastoma, inducen senescencia en las células tumorales, y la radioterapia también en los astrocitos. En modelos de laboratorio con organoides de glioblastoma cultivados junto a neuronas, la radioterapia o la quimioterapia dieron lugar a neuronas senescentes que favorecían el crecimiento del tumor.
Según los autores, esto podría generar un círculo vicioso entre progresión tumoral, resistencia al tratamiento y deterioro cognitivo. Es, en todo caso, una hipótesis, y la propia revisión plantea como pregunta abierta cuánto contribuyen los tratamientos al deterioro cognitivo de estos pacientes.
Un especialista revisando un cerebro
Posibles dianas, todavía en el laboratorio
La revisión recoge varias líneas de investigación para actuar sobre el envejecimiento cerebral y frenar el tumor. Entre ellas están los senomoduladores, fármacos que reducen el efecto inflamatorio de las células senescentes sin eliminarlas, y que los autores prefieren a los senolíticos, que las destruyen y podrían dañar funciones protectoras. También mencionan los precursores de NAD+, los inhibidores de HDAC y los antagonistas del receptor RAGE.
Otra vía es reutilizar fármacos que ya actúan sobre el sistema nervioso. Es el caso del perampanel, un antiepiléptico que bloquea los receptores AMPA del glutamato y que ha mostrado actividad contra el glioblastoma en estudios preclínicos. Los autores citan además el ejercicio físico, que en un modelo de ratón redujo la proliferación tumoral, aunque aclaran que no es una terapia establecida contra el glioblastoma.
Los propios investigadores insisten en que la mayoría de estas intervenciones “siguen en gran medida en fase preclínica” y que hace falta evaluarlas directamente en pacientes. Para avanzar, proponen usar organoides tumorales derivados de pacientes que incluyan neuronas y células gliales, junto con herramientas como la transcriptómica espacial y la inteligencia artificial.
La edad no debería decidir el tratamiento
Más allá de la biología, la revisión tiene una lectura clínica. Los autores sostienen que la edad cronológica, por sí sola, no debería determinar la atención que recibe un paciente mayor con un tumor cerebral. En su lugar, proponen valorar las características moleculares del tumor, el estado físico, la fragilidad, la reserva cognitiva, la función neurológica, las enfermedades asociadas, la tolerancia al tratamiento y la calidad de vida. Su propuesta es que la investigación en tumores cerebrales trate el control del tumor y la salud del cerebro como objetivos unidos, y que preservar la cognición sea una meta tan importante como frenar la enfermedad.