Ferdinando Skoulidis, del MD Anderson Cancer Center, en Texas, Estados Unidos, ha presentado los resultados del ensayo clínico fase 3 KRAScendo 1, que ha evaluado la eficacia de divarasib (creado por las compañías Roche y Genentech) y ha anunciado que, simultáneamente, se publicaban en The New England Journal of Medicine.
KRAScendo 1 se dirige contra el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estado avanzado o metastásico y que presentan una mutación genética específica llamada KRAS G12C, que actúa como un interruptor “atascado” que obliga a las células tumorales a multiplicarse sin control.
Sus resultados, como ha relatado Skoulidis, demuestran que divarasib reduce el riesgo de progresión de enfermedad y mejora la supervivencia global de los pacientes en comparación con los tratamientos de primera generación previos (el sotorasib o el adagrasib). Se convierte en el primer inhibidor de KRAS que demuestra beneficio de supervivencia global, más seguridad y más eficacia en una comparación head-to-head frente a otros inhibidores ya aprobados.
En la mediana de supervivencia global los datos señalan una mejora de 17,7 frente a 12,0 meses; HR 0,56 (IC95% 0,41–0,78; p=0,0005). En cuanto a la supervivencia libre de progresión. Divarasib consigue 9,8 vs. 5,7 meses; HR 0,58 (IC95% 0,44–0,76; p<0,0001); SLP a 12 m: 44%vs. 24%
En términos netos, divarasib redujo el riesgo de muerte en un 44% y el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 42%. Los beneficios en SLP y SG se mantienen en subgrupos complejos incluidos pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC), metástasis hepáticas o tumores con mutaciones añadidas en KEAP1.
Y si hablamos de efectos adversos, los más comunes fueron de naturaleza gastrointestinal y hepática (como diarrea, náuseas y vómitos) en grados bajos y manejables. Se registró un 7,8% de eventos adversos graves en los pacientes tratados con divarasib en comparación con el 15.2% en el brazo de control.
Implicaciones directas para la práctica clínica
Estos hallazgos convierten a divarasib en un firme candidato a nuevo estándar de segunda línea. Roche ha anunciado que trabaja ya con las autoridades sanitarias. El fármaco tenía designación de terapia innovadora por la FDA desde 2022 y de medicamento huérfano desde este mismo año.
Desde la perspectiva KRAS, la segunda generación está tomando la delantera. KRAScendo-1 es la primera prueba en fase 3 de que una mayor potencia y selectividad se traducen en beneficio clínico puro. La toxicidad, por supuesto, será un factor diferencial, pero el horizonte es muy prometedor.
¿Qué limitaciones presenta el ensayo?
KRAScendo es un ensayo abierto (tanto los pacientes como los investigadores conocían el tratamiento). El primario se evaluó por revisión central ciega, lo que mitiga el sesgo en SLP, pero no en decisiones de tratamiento posterior ni en la percepción de la toxicidad.
El control mixto (91% sotorasib y 9% adagrasib) fue a elección del investigador. El ensayo no demuestra superioridad frente a cada fármaco por separado con la misma solidez, y la elección pudo no ser aleatoria.
El seguimiento fue de 14,3 meses. Los autores ya han explicado que seguirá madurando
El 99% de la población fue pretratada con inmunoterapia en primera línea, de modo que la aplicabilidad a contextos donde la primera línea difiere es una extrapolación.