Interpath-001 es el primer ensayo fase 3 positivo de una terapia neoantigénica individualizada basada en ARNm y que está siendo desarrollada conjuntamente por MSD (Merck en EEUU) y Moderna. Es el primer caso que mejora el estándar actual, pembrolizumab, en el tratamiento adyuvante del melanoma cutáneo IIB-IV resecado. La combinación de intismeran a pembrolizumab ofrece resultados positivos en supervivencia libre de recurrencia (RFS) y supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) y reduce un 42% el riesgo de recurrencia o muerte (HR 0,58; IC 95%: 0,45-0,75; p<0,001) frente a pembrolizumab solo.
La vacuna se fabrica a medida: se secuencia el tumor de cada paciente y se sintetiza un ARNm que codifica hasta 34 neoantígenos propios de ese tumor, para entrenar al sistema inmune contra las células que quedan tras la cirugía.
MSD y Moderna tenían previsto hacer públicos los resultados de su ensayo fase 3 Interpath-001 el sábado 24 de octubre, pero una vulneración del embargo provocó que los datos se hayan comunicado, al menos parcialmente, antes de lo previsto. De acuerdo con ambas compañías, sus resultados han sido aceptados para publicación en The New England Journal of Medicine.
Los resultados, en detalle
En el análisis primario preespecificado (intención de tratar), después de un seguimiento medio de 24,6 meses, intismeran en combinación con pembrolizumab redujo significativamente el riesgo de recurrencia o muerte en un 42 % (HR = 0,58 [IC del 95 %, 0,45-0,75]; p bilateral < 0,001). También muestra una reducción significativa en el riesgo de metástasis a distancia o muerte de un 38 % (HR = 0,62 [IC del 95 %, 0,45-0,85]; p bilateral = 0,002) en comparación con pembrolizumab solo. Las mejoras observadas en la SLR y la SMD son consistentes en todos los subgrupos de pacientes preespecificados.
Los datos de supervivencia global (SG) aún no son definitivos, pero se ha observado una tendencia favorable en la SG con intismeran más pembrolizumab. MSD y Moderna han señalado que el estudio continúa en curso para evaluar más a fondo la SG. Han explicado que el perfil de seguridad también es consistente con los estudios previos sobre esta combinación, y que no se observaron nuevas señales de seguridad.
Georgina Long, investigadora principal del estudio y directora médica del Instituto Australiano del Melanoma, Catedrática de Oncología Médica del Melanoma e Investigación Traslacional en la Universidad de Sídney, ha afirmado que los resultados “tienen el potencial de generar un cambio fundamental en la forma en que tratamos a los pacientes con melanoma en etapas tempranas en el contexto adyuvante. Durante décadas, el tratamiento del cáncer se ha definido principalmente por el origen del tumor en el cuerpo. Nuestros hallazgos respaldan un enfoque fundamentalmente nuevo e individualizado para el tratamiento del melanoma resecado en el contexto adyuvante, que adapta el tratamiento a la firma mutacional única del tumor de cada paciente para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral. Si bien estos resultados se obtuvieron en pacientes con melanoma en estadio IIB-IV completamente resecado, proporcionan información valiosa y contribuirán a nuestra comprensión del intismerano a medida que la investigación clínica continúe en otros tipos de tumores y en diferentes contextos”.
¿En qué podría cambiar la práctica clínica?
En primer lugar, los resultados del Interpath-001 apuntan a un cambio potencial de paradigma: valida la plataforma de vacunas neoantigénicas de ARNm tras años de intentos. Sin embargo, no se puede obviar que intismeran es un fármaco en investigación y que aún no ha sido aprobado.
Además, y aunque aún esté pendiente su encaje, la inmunoterapia neoadyuvante gana peso como estrategia en melanoma resecable.
El hallazgo obligará a contar con un nuevo abordaje: biopsia tumoral, secuenciación y fabricación individual por paciente, con plazos y costes aún por determinar.
Por último, el Interpath-001 muestra un beneficio absoluto de 12 puntos porcentuales en SLR a 2 años sobre el estándar actual.
¿Qué limitaciones presenta el ensayo?
De entrada, que todavía no se ha realizado la presentación completa de los datos (prevista para el sábado) y que tampoco hay artículo en NEJM. Pero, con la información que MSD y Moderna han hecho pública, los datos todavía no son suficientemente consistentes en supervivencia global. Se observa una tendencia favorable, sí, pero no hay cifras de cociente de riesgos instantáneos en SG.
Por otra parte, en el ensayo fase II SWOG S1801, con otra población (estadios III-IV resecables) y otro objetivo (supervivencia libre de eventos), pembrolizumab neoadyuvante frente a adyuvante mostró HR 0,58 (IC 95%: 0,39-0,87) simplemente porque administraron 3 dosis de pembrolizumab antes de la cirugía. El mismo resultado que en Interpath-001. Un detalle relevante es que la comparación se ha realizado contra adyuvante, no contra neoadyuvante.
Durante los primeros seis meses la eficacia fue comparable a pembrolizumab solo (HR 0,99; IC 95%: 0,66-1,49). El HR 0,42 posterior (IC 95%: 0,30-0,58) procede de un análisis de sensibilidad preespecificado. El análisis primario preespecificado mostraba HR 0,58 (IC 95%: 0,45-0,75; p<0,001). Una posible interpretación podría ser que la inmunización no es completamente efectiva hasta pasados 6 meses.
Y, por último, la población: melanoma cutáneo IIB-IV resecado, sin tratamiento sistémico previo. Excluye melanoma ocular y mucoso.
La violación del embargo
Los embargos en publicaciones y artículos científicos son una práctica común para garantizar un acceso justo a los datos y la integridad científica. Pero en la tarde de ayer los datos del ensayo Interpath-001 aparecieron publicados en una web médica y, aunque se retiraron poco después, ya había capturas pululando en las redes.
Esta situación condujo a ESMO a comunicar que el embargo se había vulnerado y que, al ser ya públicos, liberaba el resumen completo y levantaba el embargo sobre todo el conjunto de datos. La sociedad europea cree haber identificado el origen de la filtración y aunque afirma haber tomado las medidas pertinentes, considerará todas "las opciones disponibles si los resultados lo justifican" para subsanar la violación del embargo. La presentación, en cualquier caso, seguirá sin estar disponible hasta la sesión del sábado.
Tras el incidente, las acciones (a cierre de jueves por la noche) de Moderna cayeron hasta un 25% y su cotización se detuvo por volatilidad; MSD cayó entre un 1% y un 3%. Algunos analistas de mercado han atribuido estas caídas a unas posibles expectativas infladas, no a que el ensayo reflejara un mal dato.