Ha pasado un cuarto de siglo desde que los investigadores Peter Hegemann, Georg Nagelel y Karl Deisseroth plantaran la semilla de lo que años más tarde se convertiría en un hito de la neurociencia como es el desarrollo de la optogenética. Este interruptor neuronal, ganador del Premio Nobel de Medicina de 2026, es ya un "viejo conocido" dentro del sector investigador español "en el estudio del funcionamiento de los circuitos neuronales implicados en enfermedades neurodegenerativas, en adicción, en los estados de ánimo o en la memoria,", tal y como relata a Redacción Médica Rosario Moratalla, profesora de Investigación del Centro de Neurociencias Cajal perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).
Valiéndose de esta técnica, que emplea estímulos lumínicos para manipular neuronas específicas en tiempo real, los investigadores del centro activan o inhiben poblaciones neuronales y determinadas conexiones entre regiones cerebrales para después cotejar dichas aproximaciones con registros de actividad cerebral y con sensores genéticamente codificados de neurotransmisores. "Esto nos permite pasar de una descripción de lo que ocurre en la enfermedad a intentar comprender por qué ocurre y qué circuitos podemos modificar para recuperar la función", explica la científica, decidida a entender "cómo la degeneración de determinados sistemas de neurotransmisión altera los circuitos cerebrales".
De la restauración de la vista al párkinson
La precisión temporal y la especificidad celular que demuestra la optogénetica, sumada a su sencillez de uso y su reproducibilidad a nivel internacional, la convertía en una "herramienta básica de investigación" - tanto in vivo como ex vivo- capaz de provocar un cambio de paradigma "en la investigación básica del cerebro" en palabras de Moratalla. De hecho, en el campo terapéutico, esta técnica ya ha demostrado ser útil, aunque de forma muy preliminar, en la "restauración de la visión en determinados tipos de ceguera" como algunas formas de retinitis pigmentosa. "En este momento, la aplicación clínica más avanzada de la optogenética se encuentra en el campo de la restauración de la visión", explica Moratalla. No obstante, el Instituto Cajal amplía la mirada hacia enfermedades tan prevalentes como el párkinson, con líneas de investigación dirigidas a "activar determinadas neuronas y terminales nerviosos que están empezando a deteriorarse y estudiar si se puede recuperar parte de su función".
En concreto, al estudiar los circuitos motores de los ganglios basales, su equipo ha podido determinar "qué tipo de neuronas del estriado participan en las discinesias inducidas por levodopa y cuáles están implicadas en la lentitud de movimientos características de la enfermedad de Parkinson". Un salto cualitativo, explica, puesto que hasta la llegada de esta técnica, los investigadores podían "observar una correlación entre la actividad de un circuito y una conducta, pero no demostrar que ese circuito fuera responsable de ella".
Nueva estrategia terapéutica
Aunque todavía se trata de "investigación básica en modelos animales", Moratalla considera que se trata de una tecnología "muy prometedora" que ayudará, en un futuro no muy lejano a "intervenir de una manera extraordinariamente selectiva sobre determinados tipos de neuronas o circuitos que están alterados en una enfermedad, en lugar de actuar de forma generalizada sobre todo el cerebro". De hecho, confía en que la optogenética abra "una vía terapéutica completamente diferente a la farmacológica" en afecciones como el párkinson, epilepsia o dolor crónico, una vez se consiga trasladar esos hallazgos científicos, no sin esfuerzo, a la práctica clínica.
Para ello, será necesario salvar "importantes desafíos", advierte la profesional, "relacionados con la administración de los vectores, la seguridad, la duración de la expresión y la forma de proporcionar la estimulación lumínica de manera segura en pacientes", lo cual, hace que sea complicado hablar de calendarios en cuanto a aplicación. "La optogenética requiere introducir genes que permitan a las células expresar una opsina, habitualmente mediante vectores virales, y conseguir que esa expresión sea suficientemente específica, estable y segura", detalla. A ello se suma una dificultad adicional a la hora de trasladar esta técnica: "En muchas de las aplicaciones experimentales actuales es necesario administrar estos vectores directamente en el tejido cerebral". Para Moratalla, sería demasiado optimista establecer un plazo concreto ya que primero se necesita " demostrar de manera rigurosa su seguridad y eficacia en cada aplicación específica".
Es por ello que, más que plantearto como un elemento sustitutivo al arsenal farmacológico, Moratalla prefiere concebirlo como "una nueva estrategia terapéutica que, en determinadas enfermedades y situaciones, podría complementar o incluso ofrecer una alternativa a los tratamientos actuales", teniendo en cuenta "su capacidad para establecer relaciones causales entre la actividad de determinadas células, los circuitos neuronales y una función o una conducta".
Para la científica, contar con una "comunidad científica muy sólida en neurociencia e investigadores de excelencia" no es suficiente para hacer llegar esta tecnología a las consultas. "También son necesarios recursos, infraestructuras, desarrollo tecnológico, regulación adecuada y, sobre todo, una investigación traslacional sostenida durante muchos años. Por eso creo que España tiene una buena oportunidad para participar en este desarrollo, pero es necesario seguir apoyando la investigación y la transferencia de conocimiento".
Precisión "sin precedentes"
Es más, su aplicación prácticamente universal en biología y biomedicina, hace que su impacto potencial sea "extraordinariamente amplio", admite la profesional, quien ya compara esta tecnología con la también ganadora del Premio Nobel de Química en 1993. "Al igual que la PCR permitió estudiar y manipular el material genético con una precisión y una facilidad hasta entonces inimaginables, la optogenética nos permite estudiar y controlar la actividad de circuitos neuronales con una precisión temporal y espacial sin precedentes. Por ello, su utilidad trasciende el estudio del cerebro y abre posibilidades en numerosos ámbitos de la Biología y la Medicina", resalta.
Además, esta técnica no remite exclusividad, demostrando eficacia al "combinarse con otras tecnologías complementarias". Moratalla pone como ejemplo, en este sentido, la conjunción de esta técnica con sensores genéticamente codificados de neurotransmisores, como los sensores de dopamina, o noradrenalina. "De esta manera podemos estimular una determinada población neuronal y, al mismo tiempo, medir cómo cambia la liberación de un neurotransmisor. Esto nos proporciona una evidencia funcional mucho más completa sobre cómo funcionan los circuitos cerebrales", detalla.