La menopausia es mucho más que el fin de la menstruación. Supone un terremoto hormonal que afecta a todo el organismo y que, cada vez más, la ciencia relaciona con la salud del cerebro a largo plazo. No es casualidad que las mujeres tengan mayor riesgo de desarrollar alzhéimer que los hombres, ni que la enfermedad empiece a gestarse décadas antes de dar síntomas, justo en la franja de edad en la que llega la menopausia.
Lo que faltaba por entender era por qué, es decir, qué mecanismos biológicos conectan esa transición con el envejecimiento cerebral. En este sentido, un estudio internacional publicado en la revista Nature Medicine aporta ahora una pieza de ese rompecabezas. Investigadores de varias instituciones, con la neuróloga Kaitlin Casaletto (Universidad de California en San Francisco) entre las autoras, han rastreado la "huella molecular" que la menopausia deja en la sangre analizando datos de proteínas de casi 15.000 mujeres de distintas cohortes.
De este modo, se ha descubierto que un grupo de proteínas que se altera con la menopausia y que, años o incluso décadas después, se asocia a un peor rendimiento cognitivo y a un mayor riesgo de demencia por alzhéimer.
16 proteínas que se disparan tras la menopausia
El punto de partida fue un grupo reducido pero muy bien caracterizado: 80 mujeres de entre 43 y 58 años, clasificadas con rigor en fase premenopáusica, perimenopáusica o posmenopáusica. Al analizar sus proteínas en sangre con una técnica de alta sensibilidad, los investigadores identificaron 16 proteínas que aparecían elevadas en las mujeres posmenopáusicas respecto a las premenopáusicas.
Esas proteínas no son aleatorias, pues reflejan cuatro tipos de procesos biológicos muy relevantes para el cerebro. Por un lado, la inflamación (con marcadores como CCL2 o CCL11); por otro, la actividad sináptica y neuronal (SNAP25, BDNF o la acetilcolinesterasa); también el metabolismo; y, de forma especialmente llamativa, la biología propia del alzhéimer, con dos marcadores clave de la enfermedad: la proteína BACE1 y la p-tau231.
Con todo ello, uno de los hallazgos más importantes es que estos cambios no se explican simplemente porque las mujeres cumplan años. Al analizar los datos, los investigadores comprobaron que las alteraciones proteicas se correlacionaban mucho más con los niveles hormonales (el descenso del estradiol y, sobre todo, la subida de la hormona foliculoestimulante (FSH)) que con la edad cronológica. De hecho, al tener en cuenta la fase de la menopausia, la relación con la edad prácticamente desaparecía.
Se trata de un detalle importante, porque sugiere que lo que está detrás de estos cambios es el envejecimiento ovárico y endocrino, no el simple paso del tiempo. El estudio apunta, además, a que la FSH podría tener un papel propio: se asoció específicamente con proteínas implicadas en la patología del alzhéimer, como la BACE1.
Hasta un 15 por ciento se puede incrementar la actividad cerebral.
Conexión con los síntomas vasomotores
El trabajo encontró también una conexión entre los síntomas de la menopausia y estos marcadores. De hecho, las mujeres con síntomas vasomotores, es decir, los sofocos y sudores nocturnos, presentaban las elevaciones más marcadas de proteínas proinflamatorias, con la CCL2 (también conocida como MCP-1) como la más constante, un vínculo que se mantenía incluso en mujeres mayores que recordaban haber tenido esos síntomas.
Los autores sugieren que los síntomas vasomotores podrían ser la señal visible de una respuesta fisiológica menos adaptativa a la menopausia, asociada a un peor envejecimiento cerebral y cardiovascular.
Por otro lado, para asegurarse de que esos cambios en las proteínas no eran una casualidad del grupo inicial, los investigadores los validaron en cohortes mucho más grandes. En 2.814 mujeres del Biobanco del Reino Unido (UK Biobank) replicaron las alteraciones y observaron, además, que la menopausia se asociaba a un envejecimiento acelerado de varios órganos, el cerebro entre ellos.
El paso decisivo llegó al comprobar la relevancia clínica en cuatro cohortes independientes de mujeres mayores (de entre 60 y 72 años de media, casi 12.000 en total). En todas ellas, una mayor "puntuación proteómica de menopausia" se asoció de forma consistente a un peor envejecimiento cognitivo. Y en el UK Biobank, con más de 11.000 mujeres seguidas una media de 15 años, esa puntuación más alta se relacionó con un mayor riesgo de desarrollar demencia por alzhéimer.
¿Qué implica y qué límites tiene?
La principal utilidad que plantean los autores es de futuro: estas firmas moleculares podrían servir para identificar biomarcadores o dianas terapéuticas que ayuden a cuidar la salud cerebral de las mujeres en la mediana edad. Se trata de una etapa que se perfila como una "ventana" clave para entender —y quizá frenar— el envejecimiento cerebral antes de que aparezcan los síntomas.
Ahora bien, conviene leer los resultados con precaución. El estudio es observacional y muestra asociaciones, no una relación de causa y efecto: no demuestra que la menopausia "provoque" alzhéimer. De hecho, los propios autores subrayan una idea fundamental para no generar alarma y es que, aunque todas las mujeres pasan por la menopausia, la gran mayoría no desarrolla demencia.
El efecto sobre el riesgo de alzhéimer, además, fue estadísticamente modesto, y el grupo de descubrimiento inicial era pequeño (80 mujeres). Harán falta estudios que sigan a las mismas mujeres a lo largo del tiempo para confirmar estos cambios y desentrañar la compleja relación entre el envejecimiento hormonal, neurológico y cronológico.