El bloqueo de la proteína GDF-15 abre una nueva vía para intentar recuperar la respuesta a la inmunoterapia en pacientes cuyos tumores han dejado de responder a estos tratamientos. Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y el Cima Universidad de Navarra, explica en Redacción Médica que la combinación de los fármacos visugromab y nivolumab consigue modificar el entorno del tumor y favorecer la llegada de linfocitos T y otras células defensivas. Los resultados iniciales, aunque todavía proceden de un número reducido de pacientes, incluyen respuestas completas que se han mantenido durante más de dos años.
El ensayo Gdfather-01 estudia precisamente esta estrategia en pacientes con tumores sólidos que habían progresado después de recibir inmunoterapia convencional. La tasa de respuesta objetiva se sitúa en torno al 15-20 por ciento, mientras que algunos pacientes han experimentado respuestas especialmente prolongadas. El siguiente paso será comprobar en ensayos aleatorizados y con un número mayor de participantes si la combinación es realmente superior a los tratamientos estándar y puede convertirse en una nueva opción terapéutica.
Nueva vía para superar la resistencia a la inmunoterapia
La propuesta parte de un problema cada vez más relevante en Oncología: algunos tumores dejan de responder a los inhibidores de puntos de control inmunitario. En estos casos, el objetivo no es simplemente volver a administrar el mismo tratamiento, sino intervenir sobre los mecanismos que contribuyen a esa resistencia.
GDF-15 es una de las proteínas implicadas en ese entorno inmunosupresor. El bloqueo mediante visugromab busca facilitar que las células del sistema inmunitario puedan acceder al tejido tumoral y ejercer allí su función.
"Desde el punto de vista del mecanismo de acción del bloqueo de GDF-15, se impide la correcta infiltración de las células del sistema inmunitario en el tumor. En estos ensayos clínicos hemos visto que cuando se aplica el tratamiento combinado existe un mayor influjo de linfocitos T y otras células del sistema inmunitario dentro del tejido canceroso", explica Melero.
Respuestas en pacientes
Uno de los aspectos más relevantes del estudio es que los pacientes incluidos no eran personas que recibían por primera vez una inmunoterapia. Se trataba de enfermos cuyo cáncer ya había progresado después de este tipo de tratamiento. "En un 15-20 por ciento de los pacientes tratados, que previamente eran refractarios a la inmunoterapia convencional, observamos una disminución en más de un 30 por ciento del tamaño de los tumores", señala el investigador.
Más allá de la proporción de pacientes que consigue una respuesta, la duración de algunas de ellas es uno de los elementos que más interés despierta. "Aunque todavía es un número pequeño de pacientes, la mediana del tiempo de respuesta ha sido muy favorable, situándose por encima de los seis meses", apunta.
Melero destaca además la existencia de pacientes con respuestas especialmente prolongadas: "Hay al menos tres pacientes que, habiendo conseguido una remisión completa de la enfermedad, la han mantenido ya a lo largo de más de dos años".
El reto: saber quién va a responder
Una de las preguntas todavía abiertas es por qué el tratamiento funciona en unos pacientes y no en otros. La identificación de un biomarcador que permita seleccionar de antemano a los pacientes con mayor probabilidad de beneficio podría resultar determinante para el desarrollo de esta estrategia.
Los investigadores han analizado diferentes parámetros, tanto relacionados con la concentración de GDF-15 como con las características del propio tumor. Por el momento, ninguno ofrece la precisión necesaria para utilizarlo como herramienta de selección clínica.
"Uno de los mayores esfuerzos ha sido encontrar biomarcadores que predigan la respuesta al tratamiento y para ello se han estudiado múltiples parámetros. No obstante, es un tema pendiente porque la concentración de GDF-15 en la circulación y otros elementos del tumor no nos permiten predecir con suficiente precisión quiénes son los pacientes que van a responder al tratamiento", reconoce Melero.
El grupo dispone ya de candidatos que podrían ayudar a resolver esta cuestión. "Tenemos una serie de proteínas en sangre periférica candidatas como biomarcadores y que se han estudiado de un modo retrospectivo, por lo que se está programando su confirmación en los ensayos clínicos en curso", añade.
¿Cuánto del efecto corresponde a visugromab?
La combinación utilizada en estos estudios incorpora visugromab y nivolumab. Dado que ambos medicamentos se administran conjuntamente, una de las cuestiones metodológicas es determinar hasta qué punto las respuestas observadas pueden atribuirse al nuevo fármaco. El diseño del estudio aporta un elemento relevante para interpretar los resultados: los pacientes habían recibido previamente inmunoterapia y habían progresado durante ese tratamiento.
"Lo sabemos porque en el ensayo clínico entraron, y de un modo muy restringido, solamente pacientes que ya habían recibido inmunoterapia convencional y habían progresado al tratamiento con incremento del tamaño de los tumores o aparición de nuevas metástasis", explica el investigador. La confirmación definitiva, sin embargo, tendrá que llegar mediante estudios comparativos en los que la combinación se enfrente al tratamiento estándar.
De la promesa a la demostración clínica
El propio Melero sitúa ahí el principal desafío de la investigación. Los resultados obtenidos hasta ahora son una señal de actividad, pero todavía no permiten establecer que la combinación deba sustituir a las alternativas actualmente disponibles. "Necesitamos demostrar en ensayos clínicos aleatorizados con un número suficiente de pacientes que el tratamiento es mejor que el estándar", afirma.
Ya hay estudios en marcha para avanzar en esa dirección. "Hay en marcha ensayos clínicos randomizados fase II-b que se pueden convertir en ensayos clínicos fase III en cáncer de pulmón y, también, van a empezar en breve plazo en hepatocarcinoma. Verificaremos si el nuevo tratamiento combinado es superior al estándar de tratamiento que recibirían los pacientes", explica.
¿Y si se utiliza antes?
Otra de las cuestiones que plantea esta estrategia es si el bloqueo de GDF-15 podría ser todavía más eficaz cuando se administra antes de que el tumor acumule mecanismos de resistencia. La primera evidencia en esta dirección procede de un ensayo piloto en cáncer de vejiga resecable quirúrgicamente. En este estudio, los pacientes recibieron cuatro ciclos de nivolumab y visugromab antes de la intervención y se compararon con pacientes tratados con nivolumab y placebo.
Según explica Melero, los resultados apuntan a una diferencia importante en la respuesta patológica: “En estos casos, lo que se observa es un incremento drástico del número de tumores que desaparecen desde el punto de vista histológico, alcanzando una tasa de respuesta patológica de desaparición de células tumorales superior al 70 por ciento, mientras que con nivolumab placebo, esto fue el 30 por ciento".
El investigador precisa que se trata de un trabajo del grupo de Andrea Necchi en Milán que todavía no ha sido publicado, aunque sus resultados fueron presentados en el congreso de ESMO celebrado en Berlín el año pasado.
Un perfil de seguridad favorable
Además de la eficacia, una cuestión fundamental en el desarrollo de cualquier nueva inmunoterapia es determinar qué efectos adversos produce su incorporación al tratamiento. Hasta ahora, la combinación presenta un perfil de seguridad favorable, aunque el reducido número de pacientes obliga a mantener la cautela a la hora de descartar efectos menos frecuentes.
"El perfil de seguridad de añadir visugromab a nivolumab es muy bueno, prácticamente no aparecen efectos adversos de consideración", asegura Melero. El investigador introduce, no obstante, una salvedad relacionada con el tamaño de las muestras estudiadas: "El número de pacientes evaluados es pequeño y podría haber algunos efectos adversos que ocurran con menor frecuencia y que tendremos que seguir esclareciendo".
El horizonte de los próximos años
El desarrollo clínico ya se está trasladando hacia escenarios en los que pueda medirse de forma definitiva el beneficio de la estrategia. Los ensayos actuales incluyen pacientes con cáncer de pulmón metastásico o tumores que no pueden ser sometidos a cirugía, tanto en primera como en segunda línea, y el programa contempla también el hepatocarcinoma.
El objetivo ya no es únicamente demostrar que existen pacientes que responden, sino establecer si la combinación ofrece mejores resultados que las alternativas disponibles. "Si estos ensayos demostraran superioridad con respecto al tratamiento estándar, en dos o tres años serían susceptibles de ser aprobados por las agencias regulatorias como el tratamiento más indicado", apunta Melero.