Cuando pensamos en el envejecimiento del cerebro solemos imaginar neuronas que pierden capacidad, conexiones que se deterioran o daños que se acumulan con el paso de las décadas. Pero hay otra parte del cerebro que también envejece y que puede ser fundamental para entender qué ocurre: su sistema inmunitario.
El cerebro cuenta con sus propias células de defensa, llamadas microglía. Son células especializadas que vigilan constantemente el tejido cerebral, eliminan células dañadas y restos celulares y responden cuando existe una infección o una lesión. También participan en el mantenimiento de las conexiones entre neuronas.
Durante mucho tiempo se ha considerado que la microglía es una población bastante particular. A diferencia de la mayoría de las células inmunitarias del organismo, que se producen continuamente en la médula ósea y circulan por la sangre, las células que forman la microglía aparecen muy pronto durante el desarrollo embrionario y permanecen en el cerebro durante toda la vida, renovándose allí mismo.
Dos estudios, dos métodos completamente distintos
Pero dos investigaciones independientes publicadas recientemente sugieren que esta imagen podría estar incompleta. La primera, publicada en Science, estudió cómo cambia el hipocampo humano con el envejecimiento, una región del cerebro especialmente importante para la memoria. Los investigadores analizaron muestras humanas utilizando diferentes técnicas capaces de estudiar qué genes están activos en cada célula, cómo está organizado su ADN y cómo cambian las instrucciones que regulan el funcionamiento celular.
Entre los resultados apareció una transición especialmente llamativa: entre aproximadamente los 50 y los 75 años disminuye la población de microglía residente y aumenta otra población de células que presenta características de microglía, pero que parece proceder de células inmunitarias originadas en la médula ósea.
Es decir, no estaríamos simplemente ante una microglía que se hace vieja. Parte de las células que encontramos en el cerebro de una persona mayor podrían tener un origen diferente al de las células que predominaban décadas antes.
El segundo estudio, publicado en Nature, llegó a una conclusión compatible siguiendo un camino completamente distinto. Los investigadores utilizaron las mutaciones que nuestras células acumulan de manera natural durante la vida como una especie de huella genética. Esas mutaciones pueden funcionar como marcas que permiten reconstruir el origen de una célula y saber si pertenece al mismo linaje que otras células del organismo.
Gracias a esta estrategia pudieron estudiar el origen de las células inmunitarias del cerebro en personas de edad avanzada. Encontraron células derivadas de la médula ósea en todos los individuos estudiados y comprobaron que algunas habían adquirido características extraordinariamente similares a las de la microglía. En determinados casos constituían una fracción importante de las células que, por sus características, podrían identificarse como microglía.
Dos maneras de hacer la misma pregunta
Y aquí está lo verdaderamente interesante. Los dos grupos no estaban haciendo el mismo experimento. El equipo de Science estudió los cambios moleculares y epigenéticos que se producen en las células durante el envejecimiento. Mientras, el equipo de Nature utilizó mutaciones somáticas para reconstruir el linaje y averiguar de dónde procedían esas células.
Son dos maneras muy diferentes de hacer la misma pregunta. Y, sin embargo, ambas investigaciones apuntan hacia una misma idea: el sistema inmunitario del cerebro humano no sería completamente estático durante toda la vida. Con el envejecimiento, aumentaría la contribución de células inmunitarias procedentes de la médula ósea y de la sangre.
¿Significa esto que perdemos la microglía? No exactamente. Sería demasiado pronto para decir que la microglía desaparece después de los 50 años o que, llegada una determinada edad, es sustituida casi por completo por monocitos procedentes de la sangre.
Lo que muestran los estudios es algo más sutil, pero quizá igual de importante: la población de células inmunitarias que encontramos en el cerebro cambia con la edad y puede estar formada cada vez más por células de distintos orígenes.
Las células procedentes de la sangre, además, pueden adquirir características propias de la microglía una vez que se encuentran dentro del tejido cerebral. Por eso durante mucho tiempo podría haber sido difícil distinguirlas de las células residentes utilizando únicamente su aspecto o los genes que expresan.
El estudio de Nature resulta especialmente interesante precisamente por esto: las mutaciones somáticas permiten mirar más allá del aspecto de la célula y reconstruir su historia.
¿Y por qué podría ser importante?
Esto es relevante porque el envejecimiento cerebral está estrechamente relacionado con la inflamación. La microglía tiene una función esencial y beneficiosa, pero con la edad puede adoptar estados más reactivos o inflamatorios. El trabajo de Science encuentra precisamente una profunda transformación de la regulación genética de estas células durante el envejecimiento.
Esto plantea una posibilidad fascinante: quizá el cerebro envejecido no solo tenga células inmunitarias más envejecidas, sino también una población inmunitaria parcialmente diferente. Eso podría ayudar a explicar por qué el entorno inflamatorio del cerebro cambia con los años y, potencialmente, cómo se relaciona ese cambio con enfermedades neurodegenerativas.
Pero todavía no sabemos si la llegada de estas células procedentes de la sangre es una causa del deterioro cerebral, una respuesta protectora frente al envejecimiento o una combinación de ambas cosas. De hecho, algunos resultados del estudio de Nature sugieren que la relación entre estas células y la enfermedad de Alzheimer es más compleja de lo que cabría esperar de una simple historia de más células inflamatorias, más enfermedad».
Una nueva forma de mirar el envejecimiento cerebral
La importancia de estos trabajos está, por tanto, no solo en cada descubrimiento por separado, sino en su convergencia. Dos grupos independientes han utilizado dos métodos muy diferentes y han encontrado evidencias compatibles con una misma transformación: con el paso del tiempo, el sistema inmunitario del cerebro se vuelve más heterogéneo y recibe una contribución creciente de células procedentes de la médula ósea.
Si estos resultados se confirman y se determina exactamente qué proporción de células cambia, cuándo lo hace y qué consecuencias tiene, podríamos estar ante una pieza importante para comprender el envejecimiento cerebral. Porque quizá el cerebro envejecido no sea simplemente el mismo cerebro que acumula daños durante décadas. También podría ser un cerebro en el que, poco a poco, cambian las propias células encargadas de protegerlo.