La carrera contra el alzhéimer parece estar entrando en una nueva fase. Ya no se trata únicamente de diagnosticar cuando empiezan los primeros síntomas de pérdida de memoria, sino de detectar la enfermedad cuando todavía no ha producido un deterioro cognitivo significativo y actuar sobre ella antes de que el daño neuronal sea irreversible. En este escenario, la reciente autorización en Estados Unidos del biomarcador sanguíneo de pTau217 (desarrollado por Roche y Eli Lilly) no es en sí misma la novedad que explica este cambio de escenario, pero la importancia parece estar en lo que anticipa.
El análisis mide en sangre la proteína tau fosforilada 217 (p-tau217), un biomarcador relacionado con la patología amiloide. Su incorporación a la práctica clínica abre una vía mucho más sencilla para detectar indicios biológicos de la enfermedad que las aproximaciones tradicionales, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o el análisis del líquido cefalorraquídeo. Roche señaló que el test puede usarse en Atención Primaria y en Especializada y que no debe interpretarse de forma aislada, sino junto con la información clínica y otras pruebas diagnósticas.
Si bien, la misma clase de biomarcador está siendo utilizada para seleccionar a personas aparentemente sanas dentro de un ensayo de prevención de alzhéimer, el TRAILBLAZER-ALZ 3. Y es que Lilly lleva años desarrollando donanemab, un anticuerpo dirigido contra la beta-amiloide. La gran incógnita no es únicamente cuánto puede ralentizar la enfermedad cuando los primeros síntomas ya han aparecido, sino si puede hacerlo antes de que el deterioro cognitivo sea clínicamente significativo.
Esa es la pregunta que intenta responder TRAILBLAZER-ALZ 3, un ensayo fase III cuyo objetivo es evaluar la seguridad y eficacia de donanemab en personas con enfermedad de Alzheimer preclínica. El estudio incluye participantes de entre 55 y 80 años que deben presentar un resultado de p-tau compatible con la presencia de patología amiloide y, al mismo tiempo, conservar una función cognitiva intacta.
La dimensión del cribado da una idea del desafío que plantea este modelo. Para construir esta cohorte, el estudio examinó a 63.124 personas en Estados Unidos y Japón mediante un proceso que incorporó el biomarcador p-tau217. Finalmente, 2.196 participantes fueron considerados elegibles por el biomarcador y entraron en el estudio. La mayoría de los descartes se produjeron precisamente por no cumplir el criterio de p-tau217. El ensayo está diseñado para seguir a los participantes durante varios años y medir el tiempo hasta la progresión clínica. La fecha estimada de finalización y de recogida de los datos principales es noviembre de 2027.
Es decir, el estudio está planteando la pregunta de ¿qué ocurre si podemos identificar biológicamente el alzhéimer cuando la persona todavía parece cognitivamente sana?
El momento del diagnóstico
Durante décadas, el alzhéimer se ha abordado fundamentalmente desde sus síntomas. Aparecen los problemas de memoria, se inicia un proceso diagnóstico y, cuando existe evidencia suficiente de enfermedad, se plantea el tratamiento. Pero los biomarcadores están modificando esa secuencia.
La patología puede comenzar mucho antes de que aparezcan los síntomas. En ese periodo, denominado enfermedad de Alzheimer preclínica, una persona puede mantener una vida cotidiana aparentemente normal pese a presentar cambios biológicos asociados a la enfermedad. El propio diseño de TRAILBLAZER-ALZ 3 parte de esta consideración.
La hipótesis que se está poniendo a prueba es especialmente relevante para los sistemas sanitarios: si los tratamientos modificadores de la enfermedad funcionan mejor cuanto antes se administran, quizá el objetivo ya no deba ser tratar el alzhéimer cuando empieza a manifestarse, sino localizarlo cuando todavía puede prevenirse o retrasarse su expresión clínica.
La lógica es relativamente sencilla. La eliminación de los depósitos de beta-amiloide puede reducir uno de los mecanismos asociados a la enfermedad, pero hacerlo cuando ya existe un deterioro neuronal importante puede llegar demasiado tarde para recuperar las funciones perdidas. De ahí que la investigación se haya desplazado progresivamente hacia etapas cada vez más tempranas.
TRAILBLAZER-ALZ 3 lleva esa estrategia un paso más allá: utiliza precisamente un biomarcador sanguíneo para encontrar a las personas que presentan esa huella biológica antes de que exista una afectación cognitiva relevante.
Cribado de población
Si el ensayo obtiene resultados positivos, la consecuencia no se limitará a determinar si donanemab funciona o no en una nueva población El reto será construir todo lo que viene antes y después del medicamento.
Habrá que determinar a quién se debe hacer la prueba, a qué edad, con qué frecuencia, qué resultado debe considerarse suficiente para continuar el estudio, cuándo hay que confirmar la patología mediante otras técnicas y qué pacientes pueden beneficiarse realmente de un tratamiento modificador de la enfermedad.
Es un cambio de paradigma que ya tiene precedentes en otras patologías. La Medicina cardiovascular, por ejemplo, no espera a que una persona sufra un infarto para medir su colesterol o controlar su presión arterial. Identifica factores de riesgo y actúa antes de que aparezca el evento clínico. En el alzhéimer podría estar comenzando a construirse una lógica similar, aunque con una diferencia fundamental: aquí no se busca únicamente un factor de riesgo, sino evidencia biológica de una enfermedad que todavía no ha producido síntomas significativos.
La primera pieza de un nuevo circuito
La prueba autorizada por la FDA no está indicada actualmente para predecir quién desarrollará demencia ni para monitorizar el efecto de un tratamiento. Roche deja expresamente fuera esas utilizaciones de la indicación actual. Su uso aprobado se circunscribe a ayudar a identificar patología amiloide en personas de 55 años o más que presentan signos, síntomas o quejas de deterioro cognitivo. Aunque no hay que confundir presente con futuro.
Ahora, un análisis de sangre que permite detectar una señal biológica asociada al alzhéimer de forma mucho más accesible puede convertirse en una herramienta fundamental si los ensayos demuestran que intervenir sobre esa enfermedad antes de los síntomas cambia su evolución. Lilly ya ha demostrado, con TRAILBLAZER-ALZ 3, que el biomarcador p-tau217 puede utilizarse a gran escala para identificar a potenciales candidatos a una estrategia preventiva. Más de 63.000 personas fueron cribadas para seleccionar una cohorte de pacientes con evidencia biológica compatible con Alzheimer preclínico.