Una de las particularidades más desconcertantes de la artritis reumatoide es que, siendo una enfermedad sistémica, no afecta por igual a todas las articulaciones. En los dedos de la mano, por ejemplo, las articulaciones interfalángicas proximales (PIP) suelen inflamarse con frecuencia, mientras que las interfalángicas distales (DIP), muy próximas a ellas, quedan prácticamente a salvo.
Hasta ahora, nadie había logrado explicar con precisión a qué se debía esta diferencia, pero un equipo del Instituto Kennedy de Reumatología de la Universidad de Oxford, liderado por Christopher D. Buckley, cree haber encontrado una pista decisiva. Según su investigación, publicada en Nature Immunology, la vulnerabilidad de cada articulación frente a la inflamación podría quedar determinada por la composición celular que se establece durante las primeras semanas del desarrollo fetal. Es decir, antes del nacimiento y mucho antes de que exista el más mínimo signo de enfermedad.
Para llegar a esta conclusión, los investigadores construyeron un mapa celular completo de las articulaciones PIP y DIP de dedos fetales humanos, en dos ventanas del desarrollo: entre las semanas 8 y 9 tras la concepción, y entre las semanas 12 y 14. Mediante secuenciación de ARN de célula única, analizaron 65.705 células procedentes de estas articulaciones, a las que sumaron técnicas de imagen por inmunofluorescencia y tomografía de rayos X de alta resolución mediante sincrotrón. Esto les permitió reconstruir la estructura tridimensional de cada articulación.
El resultado mostró que, en estas fases tempranas, el 96,5% de las células de la articulación eran de naturaleza estromal: fibroblastos y condrocitos encargados de dar forma al tejido conjuntivo y al cartílago en desarrollo. Fue precisamente en ese compartimento estromal donde apareció la diferencia clave entre ambos tipos de articulación.
Los fibroblastos PI16+, más presentes en la articulación que más se inflama
El hallazgo central del estudio es la presencia desigual de un tipo concreto de fibroblastos, marcados por la proteína PI16, y descritos en la literatura científica como "fibroblastos universales". Se trata de un tipo de célula progenitora multipotente que aparece en múltiples tejidos del organismo, más allá de las articulaciones. Estas células se localizaron sobre todo en dos zonas muy concretas, especialmente alrededor de los vasos sanguíneos y en las regiones donde comienzan a formarse los tendones y ligamentos.
En las articulaciones PIP, estos fibroblastos PI16+ representaban en torno al 24,5% de las células del tejido blando articular en las fases más avanzadas del desarrollo, frente a apenas el 15,2% en las articulaciones DIP, una diferencia estadísticamente significativa. Los investigadores confirmaron este resultado con una segunda técnica independiente, cuantificando directamente la tinción de PI16 en cortes seriados de dedos fetales: la señal fue 2,63 veces mayor en las articulaciones PIP que en las DIP.
De este modo, el siguiente paso fue comprobar qué ocurre cuando estas células se exponen a un entorno inflamatorio. Los investigadores aislaron fibroblastos PI16+ de articulaciones fetales y los expusieron en laboratorio a dos citoquinas proinflamatorias clásicas, el TNF y la interleucina-1β, las mismas que están implicadas en la artritis reumatoide. La respuesta reveló un patrón muy particular. En condiciones normales, estos fibroblastos activan genes relacionados con el mantenimiento de la estructura del tejido, la adhesión celular y la integridad de vasos sanguíneos y tendones.
Sin embargo, tras la estimulación con las citoquinas inflamatorias, esos mismos genes se apagan, mientras se activan otros vinculados al reclutamiento de células inmunitarias y a la migración celular. En otras palabras: la inflamación parece hacer que estas células abandonen su función normal de mantenimiento y adopten un comportamiento que favorece, en lugar de frenar, la respuesta inmunitaria local.
Imagen de unas manos con Artritis reumatoide
La misma huella celular, tres décadas después
Para comprobar si este patrón fetal tiene algo que ver con lo que ocurre en pacientes adultos, el equipo comparó sus datos con los de una gran base de datos de artritis reumatoide y artrosis en adultos (el consorcio AMP2, con muestras de 73 pacientes con artritis reumatoide y 9 con artrosis). El resultado fue que las poblaciones de fibroblastos PI16+ identificadas en el desarrollo fetal se corresponden, en su perfil génico, con una población concreta de fibroblastos adultos ya descrita como especialmente relevante en la progresión de la artritis reumatoide.
Esto sugiere que la configuración celular de cada articulación, establecida antes del nacimiento, podría persistir de forma estable durante décadas, condicionando en la vida adulta cómo responde esa articulación concreta ante un proceso inflamatorio. Las imágenes de tomografía de rayos X revelaron, además, diferencias anatómicas notables entre ambas articulaciones.
Mientras que en la articulación DIP el tejido sinovial forma una capa fina, en la PIP la sinovial se organiza en una especie de bolsa amplia y holgada en la cara palmar del dedo. La articulación PIP, además, está rodeada por una disposición mucho más compleja de tendones.
Así, cuenta con dos tendones flexores (el flexor profundo y el flexor superficial de los dedos) que se entrecruzan a su alrededor, dando lugar a una arquitectura que permite a esta articulación aportar hasta el 85% del movimiento necesario para sujetar objetos con la mano. Esta mayor complejidad mecánica no es un dato menor.
La inflamación de los tendones (tenosinovitis) es, de hecho, uno de los signos más precoces de la artritis reumatoide y puede detectarse antes incluso de que aparezcan los primeros síntomas clínicos claros. La localización de los fibroblastos PI16+ justo en el límite entre tendones y ligamentos encaja con ese patrón de aparición temprana de la inflamación en estas estructuras.
¿Qué implica este hallazgo para el futuro del tratamiento de la artritis?
Los propios autores del estudio son cautos. Los resultados demuestran una asociación consistente entre la presencia de fibroblastos PI16+ y la vulnerabilidad de cada articulación, pero todavía no prueban de forma definitiva que estas células sean la causa directa de la enfermedad. Hará falta investigación adicional, señalan, para comprobar si modificar el comportamiento de estos fibroblastos podría prevenir o tratar la artritis.
Aun así, el hallazgo abre una vía de investigación distinta a la habitual. Hasta ahora, buena parte del tratamiento de la artritis reumatoide se ha centrado en frenar el sistema inmunitario de forma generalizada. Este trabajo sugiere que el lugar exacto donde aparece la inflamación podría estar condicionado por las propias características del tejido de cada articulación, establecidas mucho antes de que la enfermedad se manifieste. Esto podría favorecer en el futuro terapias más específicas, dirigidas no solo a las células inmunitarias, sino también a las particularidades de cada articulación.