Una única infusión intravenosa de una terapia experimental de edición genética ha conseguido reducir hasta un 62 por ciento los niveles de colesterol LDL, el denominado 'colesterol malo', en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o enfermedad coronaria prematura. Los resultados corresponden al ensayo HEART-2, un estudio de fase 1b que evalúa VERVE-102, una terapia diseñada para modificar de forma permanente el gen PCSK9 en las células del hígado.
Los datos, presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis y publicados en The New England Journal of Medicine, representan un nuevo paso en el desarrollo de estrategias capaces de abordar uno de los principales factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica, por la que la grasa, el colesterol y otras sustancias se acumulan en el interior de las paredes arteriales.
Una intervención frente a décadas de tratamiento
El atractivo de VERVE-102 está en la posibilidad de cambiar el paradigma actual del tratamiento de la hipercolesterolemia. Frente a las terapias convencionales, que requieren una administración continuada con comprimidos o inyecciones periódicas, esta estrategia pretende conseguir una modificación de larga duración después de una única administración.
La terapia utiliza un editor de bases junto con una molécula de ARN guía, encapsulados en una nanopartícula lipídica que facilita su llegada al hígado. El objetivo es inactivar el gen PCSK9, responsable de la producción de una proteína que interviene en la regulación de los receptores hepáticos encargados de eliminar el colesterol LDL de la sangre.
La estrategia trata de reproducir el efecto observado en personas que presentan de manera natural variantes de pérdida de función de PCSK9. Estas alteraciones genéticas se asocian con concentraciones más bajas de LDL durante toda la vida y con una menor probabilidad de desarrollar enfermedad coronaria.
El efecto aumentó con la dosis
El análisis del HEART-2 incluyó a 35 participantes, distribuidos en seis grupos que recibieron dosis de entre 0,3 y 1,0 mg/kg. La reducción del colesterol LDL fue dependiente de la dosis: alcanzó el 9 por ciento con 0,3 mg/kg, el 44 por ciento con 0,45 mg/kg, el 45 por ciento con 0,6 mg/kg, el 33 por ciento con 0,7 mg/kg, el 51 por ciento con 0,8 mg/kg y llegó al 62 por ciento con la dosis de 1,0 mg/kg.
El comportamiento de PCSK9 siguió una tendencia similar. Sus concentraciones sanguíneas descendieron entre un 51 y un 88 por ciento, respectivamente, en las dosis más baja y más alta evaluadas. Además, tanto la reducción de PCSK9 como la del LDL se mantuvieron durante el seguimiento, que llegó hasta 18 meses en algunos participantes.
Un perfil de seguridad favorable, pero todavía preliminar
En términos de seguridad, los resultados iniciales son alentadores. No se notificaron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento ni toxicidades que obligaran a limitar la dosis. Los efectos adversos atribuidos a VERVE-102 fueron principalmente reacciones leves relacionadas con la infusión y fatiga, y ninguno de los participantes abandonó el estudio.
Sin embargo, el carácter experimental de la terapia obliga a interpretar estos datos con cautela. HEART-2 es todavía un ensayo de fase 1b, diseñado fundamentalmente para evaluar seguridad, tolerabilidad y respuesta biológica, no para demostrar que la terapia reduzca infartos, ictus o mortalidad cardiovascular.
Además, aunque algunos participantes acumulan hasta 18 meses de seguimiento, una modificación genética concebida para ser duradera exige una vigilancia prolongada. Los participantes del programa están previstos para incorporarse a un seguimiento de hasta 15 años.
El siguiente reto: demostrar beneficio clínico
La reducción del LDL es un objetivo fundamental en la prevención cardiovascular, pero el verdadero desafío será comprobar que esta disminución se traduce en una reducción sostenida de los eventos cardiovasculares. También será necesario confirmar la seguridad a largo plazo de la edición genética y establecer con precisión qué pacientes pueden obtener un mayor beneficio.
Así, el programa clínico de VERVE-102 avanza hacia una nueva fase. Lilly ha anunciado su intención de iniciar el reclutamiento del estudio de fase 2 antes de que termine 2026, lo que permitirá ampliar la evaluación de eficacia y seguridad en un número mayor de pacientes.