El cáncer de hígado sigue siendo uno de los tumores con mayores necesidades terapéuticas, especialmente debido a su detección tardía y sus síntomas silenciosos. Sin embargo, una investigación liderada por el Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha identificado un mecanismo que podría cambiar este escenario: la inhibición conjunta de dos proteínas, CDK16 y CDK18. "Conseguimos un efecto antiproliferativo muy fuerte", apunta a Redacción Médica Marcos Malumbres, profesor ICREA, director del área de Oncología de sistemas y jefe del Grupo de Ciclo Celular y Cáncer del VHIO.
La investigación, publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, sugiere que al inhibir simultáneamente las dos proteínas se consigue provocar daños persistentes en el ADN y la muerte de las células tumorales. De hecho, "esta subfamilia de CDKs tiene una función nueva que no se había descrito para estas proteínas: controlar el tráfico entre el núcleo y el citoplasma". Es decir, regulan el transporte a través de los poros nucleares, unas 'puertas' cuyo funcionamiento contribuye a que las células tumorales puedan reparar su material genético.
Un mecanismo que impide reparar el daño en el ADN
Los resultados del estudio muestran que al eliminar las dos proteínas, el tumor pierde "un apoyo importante para reparar su material genético". Por tanto, "una célula con cierto estrés" que cause daño al ADN, "no puede reparar y muere". En el caso de las células tumorales, "en general tienen más estrés porque tienen una proliferación rápida y descontrolada".
En este punto, el profesional advierte de que "hay tumores específicos que tienen más estrés replicativo y hacen más daño al ADN", por lo que necesitan aún más la reparación. En estos casos, asegura, "inhibir CDK16 y CDK18 tiene un efecto terapéutico mayor porque elimina toda posibilidad de reparación del ADN y las células tumorales acaban muriendo".
Una de las particularidades que podría facilitar el desarrollo de futuros tratamientos es que CDK16 y CDK18 son proteínas muy parecidas entre sí, hasta el punto de que resulta difícil distinguirlas químicamente: "Cualquier inhibidor que tengamos va a inhibir a las dos en paralelo. Es decir, es una terapia única a efectos del inhibidor".
En busca de inhibidores
La inactivación simultánea de CDK16 y CDK18 no solo consiguió detener el crecimiento de las células tumorales, sino que también provocó la regresión de tumores hepáticos ya establecidos en ratones.
El siguiente paso será trasladar estos resultados al desarrollo de nuevos compuestos que permitan inhibir ambas proteínas. Sin embargo, pese a que existen numerosas compañías farmacéuticas trabajando en el desarrollo de inhibidores de CDK, esta subfamilia no había recibido especial atención hasta ahora. "No se pensaba que eran buenas dianas terapéuticas, se creía que no eran importantes", por lo que "no existen inhibidores para estas proteínas".
En consecuencia, el principal objetivo de los investigadores ahora es desarrollarlos, algo en lo que ya han estado trabajando durante algunos meses. "Esperamos que podamos dar los primeros pasos para lograr llevar a la clínica compuestos que inhiban estas nuevas dianas y este nuevo mecanismo", avanza.
Más allá del cáncer de hígado
La investigación también abre la posibilidad de ampliar el uso de esta estrategia más allá del cáncer de hígado. Aunque el trabajo se ha centrado en el carcinoma hepatocelular, el mecanismo identificado podría tener utilidad en otros tumores caracterizados por un elevado estrés replicativo. "Tenemos ya datos de que este mismo mecanismo puede aplicar, por ejemplo, a cáncer de mama en progresión, a cánceres colorrectales o incluso a tumores muy agresivos, como el cáncer de pulmón microcítico".
Por tanto, el descubrimiento no solo identifica una nueva vulnerabilidad del cáncer hepático, sino que proporciona una base biológica para diseñar tratamientos dirigidos contra ella. El desafío inmediato será conseguir inhibidores eficaces y determinar qué pacientes podrían beneficiarse de esta nueva estrategia.