La terapia CAR-T convencional, abordaje que ha cosechado tan buenos resultados dentro del campo de la Hematología, tiene como objetivo potenciar la capacidad de los linfocitos T para reconocer y destruir células tumorales. En el Hospital Virgen del Rocío, el Servicio de Hematología ha llevado a cabo una investigación que busca justo el efecto contrario, a través de modular la respuesta inmunitaria y favorecer la tolerancia en los tejidos inflamados. Este constructo, particularmente original y único en el mundo, persigue insertar estos linfocitos T reguladores para que controlen la respuesta autoinmune en el tubo digestivo. Esta vía permitiría tratar a pacientes que desarrollen complicaciones digestivas tras un trasplante de progenitores hematopoyéticos o también con la intención de que sea útil para tratar pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales. Ahora, el Servicio del centro sevillano busca desarrollar y perfeccionar este tipo de CAR-T regulador, antes de establecer las bases para realizar un ensayo clínico.
La principal novedad de este constructo reside, tal y como explica en Redacción Médica José Antonio Pérez Simón, jefe del Servicio de Hematología del Hospital Universitario Virgen del Rocío, en el tipo de célula inmunitaria que emplea: “Mientras que la terapia CAR-T convencional busca potenciar la capacidad de los linfocitos T para reconocer y destruir células tumorales, esta nueva estrategia persigue el efecto contrario: modular la respuesta inmunitaria y mejorar la tolerancia en los tejidos inflamados”.
Pérez Simón recuerda que los linfocitos T convencionales “identifican determinados antígenos y pueden desencadenar una respuesta citotóxica contra las células que los presentan, una función fundamental para la defensa frente a infecciones y otras amenazas”. Los linfocitos T reguladores, en cambio, “desempeñan un papel esencial en el control de la actividad del sistema inmunitario y en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Una vez que identifica un antígeno, genera una respuesta inmune tolerante”.
El objetivo es que estos linfocitos lleguen de forma dirigida a la zona afectada y ejerzan allí su función reguladora. De esta manera, en lugar de destruir células, “contribuirían a contener la respuesta inmunitaria responsable de la inflamación”. El hematólogo explica que en muchos pacientes que desarrollan complicaciones en el intestino, “los linfocitos T reguladores presentan alteraciones, tanto en su cantidad como en su funcionamiento. Sobre esta base, ya se han explorado estrategias terapéuticas consistentes en aislar estas células del donante y administrárselas al paciente”.
Generación de inmunotolerancia, el nuevo papel de las CAR-T reguladoras
El facultativo afirma que el grupo de investigación del hospital sevillano, junto con otro grupo de colaboradores científicos de Portugal, publicó recientemente una investigación demostrando que aislar T reguladores, infundirlos en estos pacientes y lograr una tasa muy alta de respuestas es posible, aunque ahora se quiere ir un paso más allá: “Se busca recogerlos, manipularlos genéticamente y pasarles información genética para que se reconozca un antígeno específico localizado en el tubo digestivo. En lugar de generar efecto citotóxico, haría todo lo contrario, generando inmunotolerancia. Cuando hay una respuesta inmune muy exacerbada en el intestino, como ocurre después de un trasplante, estos T reguladores disminuyen y la controlan”.
La misma estrategia podría tener interés en las enfermedades inflamatorias intestinales, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. En estos trastornos, la activación descontrolada del sistema inmunitario contribuye a mantener la inflamación intestinal. La hipótesis del equipo es que los linfocitos T reguladores modificados "podrían ayudar a controlar esa respuesta en el tejido afectado".
El próximo paso que el hematólogo aspira a conseguir es la puesta en marcha de un ensayo clínico para testar con pacientes este nuevo constructo, aunque defiende que “aún se tardará tiempo en iniciar esta siguiente fase. Ahora lo más importante es el desarrollo de este tipo de CAR-T regulador”.