La osteoporosis gana enteros para lograr un potencial tratamiento a futuro después de que un grupo de investigadores españoles de los servicios de Hematología y Reumatología del Hospital Virgen de la Arrixaca hayan logrado, en 10 pacientes, demostrar la seguridad de un innovador abordaje tras un largo seguimiento. Con estos resultados, el ensayo clínico académico español se ha convertido recientemente en la primera investigación a nivel mundial que administra células mesenquimales modificadas por glicoingeniería a un ser humano para que lleguen al hueso apropiadamente y logren su regeneración. Tras este descubrimiento, el próximo paso que pretenden llevar a cabo en 2027 los investigadores será sumar eficacia y evidencia científica, por lo que iniciarán un ensayo fase II y aspiran sumar a más pacientes y contar con más hospitales para consolidar los resultados obtenidos.
Los autores principales de la investigación son José María Moraleda, profesor emérito de Hematología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Murcia, y Robert Sackstein, profesor emérito de la Universidad de Harvard. Moraleda recuerda en Redacción Médica cómo empezó el camino que ha culminado en este ensayo clínico: “Donnall Thomas, premio Nobel de Medicina y pionero en el trasplante de médula ósea, fue mi maestro y también del Robert Sackstein con quien coincidí en el Fred Hutchinson Cancer Research Center, en Seattle (Estados Unidos). Él nos animó a investigar el potencial terapéutico de otras células de la médula ósea, como las células madre mesenquimales, que son las progenitoras de los osteoblastos, las células que producen hueso”.
En contraste con las células hematopoyéticas, que poseen de forma natural los mecanismos necesarios para dirigirse a la médula ósea después de una infusión intravenosa, las células madre mesenquimales no expresan de manera suficiente las moléculas de adhesión necesarias para realizar este proceso de forma eficiente.
Moraleda explica que el profesor Robert Sackstein identificó una de las claves moleculares para que estas células pudieran dirigirse a la médula ósea: un azúcar: “En la superficie de las células mesenquimales hay una serie de azúcares y les falta un fragmento de uno de esos oligosacáridos que les permite reconocer y adherirse a las moléculas de adhesión presentes en el endotelio de la médula ósea”. Este descubrimiento fue publicado en la revista Nature en 2008, y a partir de este conocimiento, nuestro grupo desarrolló una estrategia para añadir ese azúcar a la superficie de las células mesenquimales mediante un proceso de exofucosilación, y fabricar estas células a gran escala en condiciones GMP, con el objetivo de mejorar su capacidad para dirigirse a la médula ósea tras su administración intravenosa en seres humanos”.
La seguridad, confirmada tras el ensayo fase I
El ensayo clínico se ha llevado a cabo con la colaboración de la Sala Blanca de Producción Celular del Instituto Murciano de Investigación Sanitaria (IMIB), de los Servicios de Hematología y Terapia celular y Reumatología del Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca y otros científicos de la Red española de Terapias Avanzadas (TeraV Plus), en coordinación con en el grupo de Robert Sackstein. El estudio representa una aplicación clínica de este conocimiento en mujeres con osteoporosis avanzada.
En las personas con osteoporosis, el hematólogo recuerda que lo que se produce es una “pérdida del equilibrio entre la formación y la destrucción del hueso”. Ese desequilibrio hace que disminuya la formación de hueso mientras que continúa su destrucción, un proceso que se acelera especialmente tras la menopausia. Como consecuencia, “los huesos pierden estructura y densidad y aumenta el riesgo de sufrir osteoporosis y, sobre todo, de sufrir fracturas por fragilidad”.
El estudio, confirmó en primer lugar la seguridad del tratamiento: “Tras un extenso seguimiento, el objetivo fundamental era demostrar que estas células no hacían daño y que se podían administrar sin efectos secundarios relevantes, ni a corto ni a largo plazo. Los datos obtenidos durante el seguimiento no han identificado problemas relevantes de seguridad”.
Además, la investigación permitió obtener las primeras señales de posible eficacia clínica. Uno de los resultados observados fue una reducción del 94 por ciento en la incidencia de fracturas por fragilidad durante los dos años posteriores al tratamiento, en comparación con los dos años previos. Desde el punto de vista clínico, “en mujeres con osteoporosis avanzada que ya han sufrido una fractura, uno de los objetivos fundamentales de cualquier tratamiento es evitar que aparezcan nuevas fracturas”. Moraleda señala que, al comparar el número de fracturas de los dos años anteriores con los dos años posteriores a la administración del tratamiento, “se observó una disminución muy relevante y estadísticamente significativa”.
Posteriormente, se decidió alargar el periodo de seguimiento hasta aproximadamente seis años. Durante este periodo, “la baja incidencia de nuevas fracturas se mantuvo, aunque estos resultados a más largo plazo deben interpretarse teniendo en cuenta que se trata de un estudio fase I sin grupo control”.
El papel de las biopsias óseas en el tejido óseo
En la investigación también se realizaron otras observaciones que aportan evidencias adicionales de un posible efecto regenerativo sobre el hueso en las pacientes tratadas: “Se realizaron biopsias óseas antes de administrar las células y a los cuatro meses del tratamiento y se estudió con detalle la estructura y morfología del tejido óseo. Se observó un aumento significativo del área de tejido óseo, lo que aporta una señal de que el tratamiento podría favorecer la formación y regeneración del hueso”.
El siguiente reto: Un nuevo ensayo para demostrar eficacia
Con estos resultados, el siguiente paso es el diseño de un ensayo clínico fase II que permita evaluar de forma controlada el potencial terapéutico de estas células: “Los pacientes del estudio que estamos empezando a diseñar recibirán el tratamiento convencional y, además, se comparará la administración de células mesenquimales fucosiladas autólogas con las de un donante sano”.
La posibilidad de utilizar células alogénicas también se quiere explorar porque, si se demuestra su seguridad y eficacia, permitiría disponer de un producto celular previamente fabricado y preparado para cuando el paciente lo necesite: “Esto “facilitaría mucho la disponibilidad del tratamiento, de una manera similar a lo que ocurre con las células CAR-T. Las ventajas potenciales serían enormes, tanto para los pacientes como para el desarrollo de esta terapia como medicamento celular”.
La idea de los investigadores es iniciar la segunda fase del ensayo en el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca y, posteriormente, incorporar otros centros de la Región de Murcia para aumentar el número de pacientes. Todo ello dependerá de la financiación que se consiga”. Asimismo, Moraleda contempla la posibilidad de incorporar a los hospitales que forman parte de la Red Española de Terapias Avanzadas (TERAV+), ya que “la participación de un mayor número de pacientes permitirá obtener resultados más robustos”.
El equipo que el siguiente paso debe permitir confirmar y consolidar los resultados obtenidos hasta la fecha, aunque subraya la necesidad de mantener la cautela en el diseño del nuevo ensayo: “Se tiene que ser muy cuidadoso a la hora de determinar el número de pacientes y conseguir la financiación necesaria. Ese es ahora mismo el principal reto”.