Helen H. Hobbs espera tras una mañana repleta de entrevistas. La médica e investigadora estadounidense ha logrado el VI Abarca Prize, un galardón que reconoce sus aportaciones al campo de la Medicina preventiva y traslacional. A lo largo de esta entrevista con Redacción Médica, reflexiona sobre los hitos que han redefinido el abordaje del riesgo cardiovascular y la esteatosis hepática. A su vez, la científica desgrana las claves del Dallas Heart Study para demostrar que el daño coronario depende de la exposición acumulada al colesterol a lo largo de toda la vida y no de una cifra aislada en la adultez, al tiempo que aborda la irrupción terapéutica de los análogos de GLP-1 y defiende la urgencia de cerrar las brechas de acceso y adherencia que impiden que las innovaciones beneficien a toda la población por igual.

El acto de entrega de esta sexta edición del premio ha sido aplazado por el accidente ferroviario de Toledo, que ha causado la muerte de varias decenas de personas. La incertidumbre por lo sucedido se plasma en el ambiente. Incluso, la científica cuestiona en más de una ocasión por lo sucedido. Ese es el sentimiento que muestra en los minutos previos a la conversación, donde descubre las principales líneas de su trabajo.

La investigadora reivindica el papel determinante de la financiación privada para proteger la investigación básica sin la presión de la inmediatez. A su vez, la estadounidense traslada un mensaje a las jóvenes investigadoras que dan sus primeros pasos en el campo de la biomedicina. Con la convicción de que los galardones cobran su mayor sentido cuando logran despertar vocaciones en las nuevas generaciones, Hobbs insiste en la necesidad de formarse junto a científicos de excelencia y perseverar en la búsqueda de hipótesis que desafíen las reglas establecidas.

Médica genetista de referencia internacional e investigadora del Instituto Médico Howard Hughes (HHMI), Hobbs compagina su labor investigadora con la docencia como profesora en el University of Texas Southwestern Medical Center. Consolidada como una de las figuras pioneras en genética poblacional, cofundó el Dallas Heart Study, una cohorte multiétnica de referencia que integró de forma vanguardista mediciones bioquímicas, técnicas de imagen avanzadas y análisis genómicos a gran escala. Junto a su socio científico, Jonathan Cohen, transformó la investigación biomédica al centrarse en los denominados 'experimentos naturales', una innovadora aproximación metodológica que se centra en analizar a personas con un excelente estado de salud para identificar variantes genéticas de protección natural en lugar de limitarse al estudio de mutaciones patológicas.

Bajo este prisma, Hobbs y Cohen demostraron que las mutaciones con pérdida de función en el gen PCSK9 conferían una protección natural y prolongada frente a la enfermedad cardiovascular aterosclerótica al mantener niveles extraordinariamente reducidos de colesterol LDL sin efectos adversos, un hallazgo que impulsó el desarrollo de una nueva clase terapéutica de inhibidores biológicos. Más allá del ámbito cardiovascular, su laboratorio ha resultado decisivo para desentrañar las bases genéticas del metabolismo lipídico y las enfermedades hepáticas, destacando la identificación de variantes determinantes en genes como PNPLA3 y TM6SF2, estrechamente vinculadas a la susceptibilidad ante la esteatosis hepática metabólica y alcohólica, la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.

Ha sido galardonada con el VI Abarca Prize. ¿Qué supone para usted este premio?

Supone una satisfacción personal inmensa y me siento profundamente agradecida. Lo primero que hice al conocer la concesión del premio fue revisar quiénes lo habían recibido en ediciones anteriores, y fue un honor comprobar que todos ellos son científicos por los que siento una admiración absoluta. Figurar en esa nómina es un privilegio que recibo con verdadera humildad.

¿Cómo influyen este tipo de condecoraciones en la investigación científica?

El principal valor de los galardones científicos radica en su capacidad para inspirar a los jóvenes al descubrir las historias que preceden a cada hallazgo. Más allá de homenajear trayectorias individuales, lo crucial es despertar vocaciones: que un joven escuche esto y sienta la llamada de dedicarse a la ciencia. Al mismo tiempo, lanza un mensaje rotundo al conjunto de la sociedad, visibilizando aquello que valoramos y consideramos prioritario como comunidad.

Sus descubrimientos sobre variantes genéticas de protección natural (como en el gen PCSK9) han transformado la comprensión de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. ¿En qué momento comprendió que analizar mutaciones raras en personas sanas podía cambiar las reglas del juego en la medicina preventiva?

En ciencia siempre se avanza mediante hipótesis que solo cobran validez empírica tras obtener los resultados. Nuestra premisa inicial consistía en evaluar si era posible identificar variaciones en la secuencia del ADN capaces de mantener el colesterol bajo de forma constante. De confirmarse, podíamos poner a prueba un principio fundamental: si una persona mantiene niveles reducidos de colesterol durante toda su vida, no desarrollará patología coronaria, demostrando el papel causal indispensable del colesterol LDL.

Los ensayos clínicos con estatinas ya demostraban con claridad que reducir el colesterol disminuye el riesgo cardiovascular; sin embargo, en esos estudios se trata a pacientes que acumulan décadas de exposición a concentraciones elevadas antes de iniciar la medicación. El verdadero determinante de la enfermedad coronaria no reside en la cifra puntual de LDL en una etapa concreta de la vida adulta, sino en el daño acumulado por la exposición al colesterol a lo largo de toda la existencia.

La única vía para comprobarlo era buscar una marca genética presente desde el nacimiento. Tuvimos la fortuna de contar en el Dallas Heart Study con una cohorte en la que el 50 por ciento de la población participante era de ascendencia africana, detectando que una de cada 50 personas de raza negra portaba una de estas mutaciones protectoras. La representatividad de esa muestra permitió confirmar de manera prospectiva que estos individuos presentaban significativamente menos eventos cardiovasculares gracias a haber mantenido el colesterol bajo desde el nacimiento.

Su investigación fue clave para desarrollar terapias dirigidas. ¿Cómo ha vivido el proceso de ver que su hallazgo se convierte en un tratamiento farmacológico utilizado en clínicas a nivel mundial?

Muchos científicos optan por fundar compañías biotecnológicas para liderar esa transición industrial, pero ese nunca fue mi objetivo. Lo que a mí me apasiona es el trabajo en el laboratorio, testar hipótesis y hacer ciencia de base. No soy experta en diseñar ni coordinar ensayos clínicos a gran escala, de modo que me pareció idóneo transferir el conocimiento a la industria farmacéutica para que asumiera el desarrollo de las terapias.

Preferí seguir ese proceso entre bambalinas, como observadora. En los inicios, cuando ejercía como consultora en una gran farmacéutica, les presenté el potencial de la diana PCSK9, pero no mostraron interés. Por ello me puse en contacto con una biotecnológica más pequeña que comprendió de inmediato su relevancia y se volcó en el proyecto. Una vez trasladada toda la evidencia biológica, me mantuve al margen del desarrollo clínico, convencida de que el proyecto quedaba en manos de profesionales expertos que sabían exactamente cómo ejecutarlo. Eso me permitió centrarme en el siguiente estudio de investigación.

Algunos proyectos emblemáticos, como el Dallas Heart Study, exigieron años de seguimiento de cohortes poblacionales. Con la presión actual por obtener resultados inmediatos, ¿cómo se logra proteger la ciencia básica y los estudios a largo plazo?

Garantizar una inversión continuada es indispensable. El Dallas Heart Study fue financiado por una fundación filantrópica privada y no por fondos federales del Gobierno. En muchas ocasiones las entidades privadas asumen riesgos mayores precisamente porque no comprometen el dinero de los contribuyentes, y en nuestro caso decidieron hacer una apuesta decidida.

Aunque los datos consolidados no estuvieron disponibles hasta 2003, logramos realizar el descubrimiento con rapidez porque el trabajo metodológico previo estaba sólidamente estructurado. La clave no radica únicamente en el tiempo invertido, sino en contar con el rigor necesario para definir a la cohorte adecuada, perfilar los fenotipos con precisión genética y diseñar sistemas de medición fiables y exactos. Cuando todo eso está listo, la ciencia despega.

Además del campo cardiovascular, su trabajo ha abierto nuevas vías en el tratamiento de enfermedades hepáticas. En este sentido, ¿cuáles son los mayores retos pendientes en este ámbito?

La irrupción de los fármacos análogos del receptor de GLP-1 representa un hito extraordinario para este ámbito. La enfermedad hepática esteatósica suele desarrollarse a consecuencia de la obesidad y la resistencia a la insulina, o bien por un consumo excesivo de alcohol. Está demostrado que, conforme los GLP-1 inducen la pérdida de peso corporal, la grasa acumulada se moviliza fuera del hígado. De hecho, actualmente se investiga si esta molécula puede ayudar también a moderar el deseo de consumo excesivo de alcohol. No obstante, al margen de estos avances no genéticos, seguirá existiendo un porcentaje de pacientes que no responderá a estas terapias o que requerirá combinaciones farmacológicas dirigidas para frenar la progresión del daño hepático.

El laboratorio decidió abordar la enfermedad hepática esteatósica desde la genética porque históricamente se asumía que la grasa en el hígado era un proceso benigno, atribuyéndose la inflamación, la fibrosis y el cáncer hepático a factores independientes. Nuestra hipótesis fue que existía un paralelismo con la aterosclerosis: los lípidos eran el elemento central y causal de toda la patología. Fruto de ello identificamos a la proteína PNPLA3 como la principal diana genética asociada a hepatopatías graves. El gran reto pendiente consiste en validar este mecanismo y trasladarlo con éxito al diseño de nuevos fármacos dirigidos.

¿Cómo se puede garantizar que los avances a la hora de personalizar tratamientos sean accesibles a toda la población y no haya una brecha en los sistemas de salud?

En el manejo del colesterol disponemos de las estatinas: fármacos eficaces, con décadas de uso clínico, excelente tolerancia y muy económicos. Sin embargo, persiste una brecha asistencial acusada: muchos pacientes con indicación no las reciben y cerca del 50 por ciento interrumpe el tratamiento con el tiempo, debido a la dificultad que entraña mantener la adherencia terapéutica diaria frente a factores de riesgo que no generan síntomas inmediatos.

A ello se añade la barrera de las nuevas terapias biológicas, como los inhibidores de PCSK9 mediante anticuerpos monoclonales. Inicialmente estos fármacos sufrieron una infrautilización notable por su elevado coste, inasumible para el bolsillo de muchos pacientes y no cubierto por las aseguradoras. Conforme la Medicina desarrolle tratamientos cada vez más innovadores y personalizados, la equidad en el acceso será un desafío de enorme magnitud. No cuento con una solución sencilla para resolver esta brecha asistencial, pero es un problema que me preocupa y por el que me siento profundamente motivada.

Como referente internacional y mentora, ¿qué mensaje o consejo daría a las jóvenes investigadoras que se están formando en laboratorios de genética y biomedicina?

El consejo principal es incorporarse a los laboratorios desde etapas muy tempranas y rotar por distintos grupos para conocer diversos modelos de gestión y liderazgo científico. Si aspiras a competir en el deporte de élite, necesitas formarte con el mejor entrenador y trabajar con disciplina rigurosa; en la ciencia sucede exactamente lo mismo: conviene aprender al lado de los mejores investigadores a los que se tenga acceso.

Quizá no siempre se pueda acceder de inmediato a los laboratorios de mayor renombre mundial, pero hay que buscar el mejor centro disponible que te abra sus puertas. Estar en contacto diario con personas que generan hallazgos reales es la forma más sólida de aprender a descubrir. A partir de una formación teórica y técnica sólida, el paso definitivo es identificar con claridad en qué área convergen el talento natural y la verdadera vocación personal.