En el Día Mundial contra la enfermedad de Huntington, la investigación pone el foco en una pregunta clave: ¿Cuándo empieza realmente la enfermedad? Un nuevo estudio sugiere que mucho antes de lo que se creía. El neurofilamento de cadena ligera (NfL), una proteína que se libera cuando las neuronas se dañan, "ya está elevado en portadores de la mutación genética hasta 15 años antes de que aparezcan los primeros síntomas", explica Jesús Pérez, investigador principal del estudio y director del Servicio de Neurología del Hospital Sant Pau, a Redacción Médica. Después de estos resultados, el siguiente paso que abordará el centro es la participación en un ensayo clínico a gran escala internacional que empezará en 2027 y se centrará en los pacientes presintomáticos. El objetivo de esta empresa será utilizar un biomarcador para intentar frenar la neurodegeneración en las primeras etapas.
La enfermedad de Huntington es de origen genético, y el número de repeticiones CAG (citosina-adenina-guanina) en el gen permite estimar, mediante una fórmula, cuándo comenzarán los síntomas. Esa fórmula se ha construido tras más de 20 años de estudios con una cohorte de más de 40.000 personas, entre pacientes y portadores. Sin embargo, hasta ahora faltaban herramientas para saber qué ocurre en el cerebro antes de que la clínica se manifieste.
Un marcador que avisa años antes
Ahí entra el NfL, ya utilizado en otras enfermedades neurológicas "para valorar pronóstico y actividad neurodegenerativa". Se trata de una forma que "tenemos de detectar que se está produciendo una muerte o un daño neuronal", explica el investigador.
El estudio muestra además que ese daño es visible "en personas clasificadas en el estadio 0 de la enfermedad", es decir, sin síntomas ni cambios en la resonancia magnética. Hasta ahora, la resonancia era el único marcador biológico incluido en la clasificación de la enfermedad. Pero solo detecta la atrofia cuando ha muerto un número suficiente de neuronas. "Lo que estamos haciendo aquí es detectar los primeros cambios de muerte neuronal", resume Pérez.
De la investigación a la consulta
El trabajo también halla "una alta correlación" entre los niveles de esta proteína en plasma y en líquido cefalorraquídeo. En este último, los umbrales patológicos se elevan varios años antes, pero obtenerlo "requiere una punción lumbar, una prueba más invasiva". De ahí el siguiente paso: "estandarizar la medición en sangre para que pueda usarse de forma común".
Con los datos del seguimiento longitudinal a cinco años, el equipo quiere establecer un riesgo de conversión a enfermedad "según los niveles del marcador". Su aplicación inmediata será la investigación, no la consulta. "A nivel clínico, como diagnóstico, no tiene tanto valor porque el diagnóstico es el estudio genético", aclara Pérez y subraya que su utilidad es "establecer ventanas de oportunidades terapéuticas". Además, advierte de que informar a una persona de que su proceso neurodegenerativo ha empezado, sin tener un tratamiento que ofrecerle, plantea un dilema.
El nuevo ensayo: tratar antes de que aparezcan los síntomas
La gran novedad llega con el siguiente paso del equipo. Un biomarcador fiable permitiría seleccionar a los participantes adecuados y comprobar si un tratamiento funciona en personas que, al estar completamente sanas, no pueden evaluarse con las escalas clínicas habituales. Con ese objetivo, los investigadores preparan un nuevo "ensayo clínico multicéntrico dirigido a la fase presintomática".
"Estamos ahora en fase de contratos con el hospital y la idea es que empiece en el primer cuatrimestre de 2027”, anuncia Pérez. El ensayo está previsto para durar unos cinco años, un plazo largo pero imprescindible, según explica, "en una enfermedad lentamente progresiva". "Hemos visto que podemos detectar la neurodegeneración 10 o 15 años antes de que empiecen los síntomas", recuerda. El estudio, promovido por la farmacéutica uniQure, hará un seguimiento de 400 pacientes en este estadio a escala internacional.
La apuesta es ambiciosa. Si se interviene en esa ventana, antes de que haya síntomas y antes de que la resonancia muestre cambios, el objetivo es "frenar el proceso de forma temprana". Según Pérez, la meta es retrasar la edad de inicio entre 15 y 20 años, "y eso, en muchos pacientes, puede suponer no llegar a desarrollarla nunca". Su grupo participa además en otros ensayos en marcha, en un campo donde ya hay cuatro o cinco estudios con terapia génica que buscan "reducir la producción de la proteína causante de la enfermedad".
Mientras llega ese momento, el hallazgo del neurofilamento ofrece algo valioso a las personas afectadas y a sus familias: una nueva herramienta para entender la enfermedad y la posibilidad de actuar a tiempo.